2月22日发表在《新英格兰医学杂志》上的一项针对15名患者的小型研究为CD19 CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的治疗潜力提供了强有力的证据。

该研究招募了15例参与者，其中包括严重SLE 8例、特发性炎性肌炎3例，系统性硬化症4例。参与者患有严重和进展性疾病，并且对至少两种不同的免疫调节剂具有耐药性。

15名受试者在氟达拉滨（fludarabine ）和环磷酰胺（cyclophosphamide）预处理后接受CD19 CAR-T细胞单次输注。并在CAR-T细胞输注后2年，通过SLE缓解定义（DORIS）缓解标准、美国风湿病学会-欧洲抗风湿病联盟（ACR-EULAR）主要临床反应、欧洲硬皮病试验和研究组（EUSTAR）活动指数评分等指标对疗效进行评估。安全性评估包括细胞因子释放综合征和感染。中位随访时间为15个月(4～29个月)。

临床试验数据显示：B细胞发育不全的平均持续时间为112±47 d。所有SLE患者均有DORIS缓解，所有特发性炎性肌炎患者均有ACR-EULAR主要临床反应，所有系统性硬化症患者的EUSTAR活性指数评分均下降，所有患者均完全停止免疫抑制治疗。

安全性数据显示：10例患者出现1级细胞因子释放综合征。1例患者出现了2级细胞因子释放综合征、1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征以及肺炎并导致住院。

研究人员在他们的论文中写道，尽管15名参与者所患疾病种类不同，之前的治疗经历也不同，但是“CAR-T细胞扩增和B细胞消融的动态在患者中是高度一致的”，研究人员还指出该疗法副作用也“很小”，没有“长期的骨髓毒性作用”。研究人员补充说:“考虑到患者有完整的B细胞重建且长达两年没有复发，这意味着单次注射CD19 CAR-T细胞疗法似乎可以实现持久的缓解。CD19是B细胞上表达的一种关键表面蛋白，通常是导致自身免疫性疾病的原因。

自身免疫疾病是仅次于癌症和心血管疾病的第三大常见疾病类型，影响着全球近10%的人口。自世纪之交以来，由于靶向生物学疗法的出现，自身免疫性疾病的管理已经有了明显地改善。尽管如此，绝大多数的自身免疫疾病的治疗仍然主要依赖于激素和免疫抑制剂，并需要终身治疗。

NEJM的reviewer认为仍然需要“延长随访时间，强化随访数据”，因为CAR-T细胞治疗自身免疫病的未来发展轨迹将由疗效、安全性、成本和可接受性联合驱动。考虑到系统性红斑狼疮和系统性硬化症等疾病是严重的、多系统的、危及生命的疾病，如果延长随访时间，强化了当前的数据，至少在某些难治性疾病的病例中，获益-风险比会更容易让医生和患者接受。目前已经有少数公司开始研究这种方法。其中包括Bristol Myers Squibb，该公司正在开发用于SLE和多发性硬化症的CD19 NEX-T项目，这两种项目目前都处于临床I期。

Ref：

DOI: 10.1056/NEJMoa2308917

DOI: 10.19723/j.issn.1671-167X.2023.06.001

https://www.bmsscience.com/pathways/cd19-nex-t/