宜明（北京）生物医药股份有限公司（以下简称"宜明生物"）自主研发的《一种无痕circRNA的前体、表达载体及应用》发明专利已正式提交国家知识产权局并获受理（申请号：202611303928.6 ）。该专利提出一种基于“5'-Group I内含子核酶序列-目的序列-3'”结构的新型环化方案，从分子设计源头解决当前circRNA制备中"有痕、低效、难放大"的共性难题，为环状RNA药物的产业化提供了一条可GMP化的全新路径。

COVID-19 mRNA疫苗成功推动了核酸药物的崛起，但线性mRNA的固有短板——体内半衰期短；稳定性差需重复给药以及免疫原性强等。环状RNA（circRNA）凭借共价闭合环结构带来的高稳定性与低免疫原性等优势，逐渐走向了生物医学研究的“舞台中央”，正成为全球核酸药物研发的热点方向，更在蛋白质替代疗法、肿瘤免疫治疗、疫苗研发、基因编辑，以及体内CAR-T治疗都展示了广阔的应用前景。

图一｜环状RNA与线性RNA结构比较（图源：宜明生物）

尽管circRNA前景广阔，但是产业化受制于环化环节。以经典的PIE（Permuted Intron-Exon）技术为例，传统PIE法需要将核酶拆分至目的序列两端进行两步剪接，产物连接点不可避免残留外源序列（“疤痕”），带来免疫原性风险与翻译干扰；同时存在长序列环化效率低、副产物多、工艺复杂等痛点。此外，海外PIE核心专利布局较早，国内circRNA药物开发面临较高的专利壁垒。因此，开发无痕的、自主知识产权新型环化技术，对于突破现有工艺瓶颈，助力国内药企突破“卡脖子”专利封锁具有重要的现实意义。

宜明生物本次获受理的发明专利，从底层重新设计了Group I内含子核酶的结构与反应模式。

图二｜宜明生物自主开发“无痕”circRNA环化工艺（图源：宜明生物）

 新环化技术优势 

✦环化高效

• 通过筛选核酶内部多个茎环的单个或组合突变，获得性能优化的核酶变体，显著提升环化效率；

• IGS是核酶识别并结合目的序列的“导航系统”，通过互补配对将目的序列两端精准定位到催化中心，形成P1和P10配对区稳定反应构象，确保环化位点精确、高效、特异。

✦安全可靠

• 无痕环化：环化产物连接点无外源序列残留，从源头避免免疫原性风险与翻译干扰；

• 无酶纯化：全程不引入RNase R等外源蛋白酶，杜绝外源蛋白残留隐患；

• 双重保障，确保产物纯净安全。

✦成本更低

• 一步成环：省去初始切割反应，简化工艺；无需高浓度GTP参与环化反应，降低原料成本；

• 无酶纯化：色谱分离替代RNase R消化，省去酶试剂成本，减少工序与质控投入。

✦序列更普适

接头选择仅需一个尿嘧啶U-OH作为3'末端即可，无需针对不同目的序列进行复杂定制，适用于多种目的基因，具有广泛的应用兼容性。

✦产业化更适配

工艺简洁、步骤少、成本低，适合规模化生产，具备良好的产业化前景。

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circRNA @ Ubrigene

专利升级平台，平台赋能产业

“一步无痕环化”技术专利已嵌入宜明生物circRNA-LNP全流程平台。依托中国北京、苏州、济南及美国马里兰的GMP生产基地，平台提供从序列设计、质粒生产、IVT无痕环化、无酶一步纯化、circRNA-LNP递送系统构建、无菌灌装到全球注册申报的全流程服务，覆盖从临床前研究到商业化生产的完整路径。

图三｜宜明生物circRNA-LNP 全流程服务平台（图源：宜明生物）

值得一提的是，下游以色谱分离替代传统RNase R酶消化，使工艺更简单、更可控、成本更低，更适合产业化。同时，平台配套RP-HPLC、毛细管电泳等多种方法正交检测，实现circRNA与杂质的高分辨分离与准确定量，全面表征产物纯度、完整性与安全性，满足全球申报合规要求。

图四｜宜明生物自主研发的circRNA无酶（RNaseR free）一步纯化法，回收率>80%，终产物纯度可达98%（图源：宜明生物）

宜明（北京）生物医药股份有限公司（简称“宜明生物”）成立于2015年，是一家致力于先进治疗药品(ATMP)的技术开发和应用，提供一站式CRDMO整体解决方案的全球化企业。

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